【胆道癌】对化疗不敏感的胆道癌，系统治疗的未来何去何从-ai帮帮之声
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包含肝外胆管癌、胆囊癌、壶腹癌和肝内胆管癌在内的胆道癌确诊时往往已经处于晚期，预后较差。而对于手术后复发的患者，由于复发性病变一般是多发性的，并且播散性很强，通常无法再次接受手术治疗。对于确诊时已经是晚期或者手术复发无法再次接受手术的胆道癌患者而言，对于化疗是有需求的，但是张一明，令人沮丧的是，胆道癌患者通常对于化疗并不敏感。
近年来，随着分子生物学的发展，胆道癌的基因组异常情况和致癌机制逐渐被阐明，新的治疗策略的逐渐出现和发展起来，分子靶向药物及免疫检查点抑制剂药物的开发和研究或为晚期胆道癌患者带来新的系统治疗方案。
01
晚期胆道癌的标准化疗方案
一线化疗
吉西他滨联合顺铂（GC）化疗是目前晚期胆道癌的标准一线化疗方案。一项III期临床试验（ABC-02试验）比较吉西他滨（GEM）单药治疗与GC的临床疗效，结果显示，GEM和GC的中位生存期分别为8.1和11.7个月，具有显著性差异。
GEM和GC治疗的随机II期试验（BT22试验）在日本进行，GEM和GC的一年生存率分别为31.0％和39.0％大破量子危机。基于这些发现，晚期胆道癌的标准治疗方案是GC治疗迈多螺旋藻，已达到国际共识。
一项III期临床试验确认吉西他滨联合口服氟尿嘧啶类药物S-1（GS）对GC的非劣效性结果，该研究的结果在2018年胃肠癌研讨会上进行展示，证明了GS在GC总生存率方面的非劣效性，被认为是晚期胆道癌的一种新的化疗方案选择。
二线化疗
晚期胆道癌尚未建立二线治疗的标准方案，因为患者已经对二线治疗中的GEM和顺铂有耐药性，所以需要具有不同作用机制的化疗药物。5-氟尿嘧啶、卡培他滨和S-1常用于临床。
近年来，许多针对胆道癌的临床试验正在进行，以评估分子靶向药物在晚期胆道癌治疗中的疗效。
02
分子靶向药物的发展
目前尚无经临床验证的有效靶向药物
在BTC分子靶向药物的随机试验中评估了厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗、索拉非尼、西地尼布、曲美替尼和凡德他尼的疗效。这些研究都是为评估分子靶向药物联合细胞毒性药物如GEMOX、GC治疗、5-FU或卡培他滨和GEM单药治疗三洞真诠 ，患者是否可以获得额外的临床获益。遗憾的是，目前为止，没有分子靶向药物的疗效被证明可以用于晚期胆道癌。
临床试验采用分子靶向药物或者分子靶向治疗联合化疗的方法主要是在二线或以后的治疗中进行评估，总的来说，总体生存率、无进展生存期和临床结局是不够理想的。
靶向治疗的未来发展方向
利用二代测序技术的精准医学发展
已经有许多癌症驱动基因突变在其他癌症类型中发现，并且已经有关于分子靶向药物如间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因和ALK抑制剂在肺癌中的发展和临床应用，这一直引起了高度的兴趣孔庆翔。
此外，能够同时检测多个目标驱动基因突变的第二代测序（NGS）也在不断研究，预计NGS将在不久的将来会在临床上得到广泛应用。目前，美国食品和药物管理局（FDA）批准了FoundationOne CDx（F1CDx）基因组测序和MSK-IMPACT肿瘤分析测序应用于临床以确定肿瘤的基因改变。就在5月27号，FoundationOne?中国上市会在羊城广州隆重召开遛你玩，标志着我国临床也将开启二代测序指导抗癌治疗的篇章。
关于胆道癌，虽然表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体在K-RAS野生型的胆道癌患者中没有取得较好的临床获益，但几个相关的基因突变，有小规模临床试验报道了针对这些基因突变的靶向疗法我们好好爱。
目前，胆道癌分子靶向药物研究最多的是FGFR激酶抑制剂，其在FGFR基因融合的胆道癌中疗效的多项临床研究在国内都正在进行中；IDH抑制剂在IDH1 / IDH2突变的胆道癌患者中的III期临床研究也正在进行中。除此之外，包含HER-2抑制剂在内的多种分子靶标都在研究当中，大致分为以下几种
胆道癌分子靶向治疗需要要考虑到突变或表达异常的基因类型及该类型的发病率，因此，可以预见今后利用NGS指导晚期胆道癌的治疗是未来发展的一大策略。
03
免疫检查点抑制剂
肿瘤免疫检查点抑制剂是目前肿瘤免疫治疗（Immuno-oncology，I/O）药物治疗的最主要方面，通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，调动自身免疫系统功能消除肿瘤。肿瘤免疫检查点抑制剂的研究主要集中在CTLA-4、PD1、PD-L1三个分子上，目前PD-1/PD-L1抗体相关药物已经获批与包含黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、肝癌、尿路上皮癌等多种瘤种。
PD-1/PD-L1抗体也可用于治疗晚期胆道癌一起打鬼子，一些临床试验已在进行或计划中。
一项研究将胆道癌分为不同的四个亚组，在预后最差的患者亚组中，意外的发现与其他群体相比，这些患者的肿瘤细胞反而更常出现免疫检查点相关分子的表达，包括PD-L1，以及被认为是免疫检查点抑制剂易感性预测因子的高肿瘤突变负荷（TMB）；此外余晚晚 ，Lynch综合征筛查中使用的缺陷错配修复（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）状态可能是抗PD-1抗体pembrolizumab疗效的预测标志。
有研究显示dMMR/ MSI-H的结肠癌或者是其它癌种，接受PD-1抗体治疗均获得了70％的有效率，这项研究的其它瘤种中包含了4例胆道癌患者，其中2例获得部分缓解，缓解率达到50%。
此外，国外有病例报告指出：抗PD-1治疗晚期胆道癌的患者13个月持续有效，缓解肝转移、抑制癌细胞增殖、有效缩小瘤体，直到报告结束仍处于有效应答期（【病例分享】抗PD-1治疗晚期胆道癌：13个月持续有效）。
2015年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）报告了BTC队列KEYNOTE-028的中期结果，本研究中，24名PD-L1阳性肿瘤患者纳入分析。所有患者之前均接受过≥1次的治疗，结果显示客观缓解率为17％，治疗相关的不良反应一般也都是可耐受的。
当然，胆道癌单瘤种人群比例太小，不能直接应用于指导临床，但这些数据结果还是给了晚期胆道癌患者新的治疗希望。
目前，一些专门针对胆道癌的PD-1/PD-L1抗体的临床试验也正在进行中撩妹日记vr 。如果这些试验可以得到有的最终结果，沈阳机动车违章查询势必会加速胆道癌免疫检查点抑制剂的治疗方案的开发。此外，针对免疫检查点抑制剂联合化疗的治疗方案也都在进一步的评估和临床试验开展阶段灵媒师重生。
小结
晚期胆道癌的标准一线化疗是GC治疗; 然而，尚未建立标准的二线化疗方案。
尽管分子靶向药物的开发目前尚不成功申崇线，但已经报道了有吸引力的驱动基因突变，并且利用NGS进行基因组筛选合适的治疗方法的未来发展前景仍值得期待。
虽然目前免疫检查点抑制剂的疗效尚未得到临床试验的大量验证，但正在等待临床试验的基础数据和结果。
对于目前尚未标准治疗方案的晚期胆道癌患者，参加相应分子靶向药物或免疫检查点抑制剂药物的临床研究或为其最优的选择。
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参考文献：
Morizane C盛时表行, Ueno M, Ikeda M试客小兵, et al. New developments in systemic therapy for advanced biliary tract cancer. Jpn J Clin Oncol. 2018 Jun 11. doi: 10.1093.
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